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Puberdade Precoce

Autora: Caroline Araújo

Puberdade Precoce:

Introdução:

A puberdade é o período de transição entre a infância e a vida adulta que se inicia com o aparecimento dos primeiros caracteres sexuais secundários e termina com a maturação sexual completa. Nesse período, a maturação gonadal faz-se acompanhar de aceleração do crescimento, ou seja, o estirão pubertário, e o desenvolvimento das características sexuais e a concomitante mudança na esfera psicossocial.
O evento iniciador da puberdade em crianças normais não é conhecido. Após o primeiro ano de vida, ocorre inibição da secreção de GnRH (hormônio liberador de gonadotropinas) até cerca de 1 ano antes de aparecer o primeiro sinal puberal. Na infância, a ação dos neurônios inibitórios (GABA – ácido gama-aminobutírico) é dominante sobre as vias estimulatórias (noradrenérgica, dopaminérgica, neuropeptídeo Y, entre outras) da geração de pulsos de GnRH. Essa relação inibitória/estimulatória inverte-se no período puberal e a secreção do GnRH se eleva, levando ao aumento de secreção de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante) e, conseqüentemente, dos esteróides gonadais.
A puberdade precoce (PP) é definida como o aparecimento de qualquer sinal de maturação sexual em idade cronológica (IC) imprópria, a qual está baseada em dados estatísticos de normalidade.
Na menina, a puberdade normalmente se inicia entre os 8 e os 13 anos de idade, sendo a telarca o primeiro sinal puberal em 95% delas. Alguns estudos sugerem que o limite inferior de idade de início puberal deva ser alterado para 7 anos nas meninas caucasianas e 6 anos nas afro-americanas.1
Nos meninos, o início da puberdade ocorre entre os 9 e os 14 anos, e em 95% deles o primeiro sinal puberal é o aumento do volume testicular.
A puberdade precoce tem predomínio no sexo feminino e pode determinar perda de estatura final e comprometimento psicossocial. Assim, tão importante quanto observar o início da puberdade é a caracterização da velocidade com que os eventos puberais se sucedem.
O surgimento de pêlos pubianos e mamas antes dos 6 anos de IC é considerado precoce, e a menarca é considerada normal após 9 anos de IC.


Etiologia:

A classificação da PP é distinta entre meninos e meninas:

• Sexo feminino:
• Forma isossexual ou heterossexual.
• Forma completa (verdadeira) ou incompleta (pseudopuderdade).

A forma isossexual caracteriza-se pelo aparecimento prematuro de todos os caracteres femininos, e a heterossexual, quando a menina apresenta sinais de virilização.
A forma completa indica atividade precoce da estimulação do eixo hipotálamohipófise-gônadas-adrenais (HHGA), seja por hiperatividade primária do centro hipotalâmico (p. ex., hamartomas da eminência mediana) ou por abolição dos freios fisiológicos. Já a incompleta decorre de hipersecreção das gonadotropinas ou esteróides sexuais e é independente do eixo HHGA.
A PP completa (dependente de GnRH) é responsável por 95% dos casos em meninas, sendo a etiologia idiopática a mais comum. Em algumas pacientes, a progressão é mais lenta, e não há comprometimento da altura final; nestas, os níveis de IGF-1 e estrogênio estão normais ou pouco elevados.
Na PP periférica, ou pseudopuberdade, observa-se perda da ordem habitual de aparecimento dos caracteres sexuais secundários.

Nas meninas, tumores ovarianos podem produzir estrogênios (tumores da teca e da granulosa), androgênios (arrenoblastomas) e até gonadotropinas.

• Sexo masculino:
• Forma completa ou incompleta.

A forma completa, nos meninos, ocorre em 50% dos casos, sendo mais comumente associada a lesões no sistema nervoso central (alterações primárias dos níveis secretados de gonadotropinas hipofisárias ou de hCG ectópico). A forma incompleta está relacionada a alterações primárias testiculares ou das adrenais.


Puberdade Precoce Central (PPC)

Também chamada puberdade precoce verdadeira, ou GnRH-dependente, inicia-se geralmente antes dos 8 anos de idade nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos. Causada por ativação prematura do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, cursa com progressão do desenvolvimento puberal, aumento do crescimento e maturação óssea, determinando diminuição da estatura final.
A PPC pode ser:

Constitucional, quando há predisposição familiar. É mais encontrada na raça negra e com estatura familiar baixa.2
Idiopática, ocorre em 70% a 95% dos casos, sendo nove vezes mais freqüente em meninas.3 Por mecanismos desconhecidos, ocorrem elevação da produção de LH e FSH e estimulação ovariana.
Distúrbios do SNC, como tumores cerebrais, abscesso cerebral, infecções, encefalites tratamento cranioencefálico (TCE), hidrocefalia, irradiação e hamartomas.
Hamartomas hipotalâmicos são malformações congênitas não-neoplásicas secretoras de LHRH com origem no tuber cinereum e nos corpos mamilares. Manifestam-se clinicamente com puberdade precoce, convulsões e alterações comportamentais.
Hipotireoidismo, geralmente associado a puberdade atrasada, quando grave e de longa duração, podendo apresentar-se como puberdade precoce. As gonadotropinas estão baixas com níveis de TSH elevados, com freqüência acima de 1.000μU/mL e com elevação da prolactina.4


Puberdade Precoce Periférica (PPP) Isossexual

Também chamada pseudopuberdade, ou GnRH-independente, pois ocorre desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários sem ativação de eixo hipotálamo-hipófise-gônada, pode ser dividida em PPP iso- ou heterossexual, se a patologia leva a um quadro igual ou oposto ao sexo genético.
A síndrome de McCune-Albright caracteriza-se pela tríade manchas café-com-leite, PPP e displasia fibrosa poliostótica. A síntese de hormônios não depende das gonadotropinas, e sim de mutações da proteína G. A disfunção endócrina mais encontrada é a hiperfunção gonadal. Outras endocrinopatias podem estar associadas, como síndrome de Cushing com nódulos adrenais, hipertireoidismo, hiperprolactinemia e acromegalia.5,6
O tumor ovariano pode secretar estrogênios, androgênios e gonadotropinas. O tumor da célula da granulosa é raro na infância, sendo a maioria benigna e unilateral. Tumores lipóides, cistoadenomas, gonadoblastomas e carcinomas ovarianos podem secretar estrogênios e/ou androgênios.
O tumor adrenal feminizante é raro na infância.
A administração de estrogênios exógenos, presentes em cosméticos, anticoncepcionais, esteróides anabolizantes e alimentos como o frango,7 pode levar à puberdade precoce.


Puberdade Precoce Periférica (PPP) Heterossexual

A hiperplasia adrenal congênita ocorre pela deficiência de CYP21A2 e CYP11B1, aumentando os precursores da biossíntese dos androgênios e levando à virilização nos fetos femininos e à ambigüidade genital. Quando não é diagnosticada no período neonatal, cursa com precocidade sexual.
A neoplasia adrenal virilizante consiste em tumores raros na infância, geralmente malignos, encontrados com maior freqüência em meninas. Caracteriza-se por apresentar níveis aumentados de DHEA, DHEA-S, androstenediona e testosterona.


Variantes Normais do Crescimento


Pubarca precoce: caracteriza-se pelo aparecimento precoce isolado de pêlos pubianos e/ou axilares. A etiologia ainda é desconhecida e não exige tratamento.
Telarca precoce: caracteriza-se pelo aparecimento de mamas precocemente e é benigna e autolimitada. Na maioria das vezes, não apresenta aceleração da maturação óssea, com velocidade de crescimento e previsão da estatura final normais. Não necessita de tratamento.
Menarca prematura benigna: sangramento vaginal isolado ou cíclico na ausência de outros sinais de maturação sexual. O prognóstico é bom, sendo de ocorrência rara e autolimitada.


Diagnóstico:

História Clínica
É importante investigar antecedentes patológicos, idade de início dos sintomas, velocidade de progressão e sintomas neurológicos ou sugestivos de hipotireoidismo.
Exame Físico
• Analisar peso, altura, envergadura, estadiamento puberal e velocidade de crescimento.
• Manifestações de excesso de hormônios, bócio. Alterações cutâneas
• Exame neurológico.
• Exame do abdome: massas indicativas de tumores ovarianos ou adrenais.
Exames de Imagem
Idade óssea (IO): é o exame mais utilizado para avaliar maturação óssea, sendo obtida por meio do raio-x da mão esquerda, o qual é interpretado segundo o gráfico de Greulich-Pyle. Uma IO maior ou igual a 2 anos é indicativa de avanço ósseo.
Ressonância magnética e TC de crânio: exames importantes, devem ser solicitados a todos os meninos com PP e às meninas com menos de 6 anos de idade, devido à possibilidade de lesões do SNC estarem desencadeando a PP.8
Ultra-sonografia pélvica e abdominal: para avaliação de cistos, tumores gonadais e adrenais e volumes uterino e ovariano.
Dosagem hormonal: das gonadotrofinas basais e/ou estimuladas, para definir sua etiologia, já que o teste de estímulo com o GnRH irá indicar a ativação do eixo HHG. Níveis de LH superiores a 6,9UI/L (IFMA) na menina ou 9,6UI/L no menino são indicativos de estimulação do eixo. A faixa de pico de FSH após estímulo em meninas com PPC sobrepõe-se às faixas encontradas na pré-puberdade.8


Outras dosagens hormonais :

• 17 OH-progesterona, compostos S, para investigar HAC.
• Androstenediona, desidroepiandrosterona, progesterona, para detectar patologia adrenal, quando há sinais de virilização.
• Sulfato de desidroepiandrosterona, para analisar tumor adrenal.
• Gonadotropina coriônica, para investigar hepatoblastoma e germinoma.
• TSH e T4L, no hipotireoidismo.


Tratamento:

O tratamento é direcionado de acordo com a etiologia da PP.
O avanço da maturação óssea acarreta fechamento prematuro da cartilagem de crescimento e, conseqüentemente, redução da estatura final. Por isso, é importante detectar e tratar precocemente, a fim de prevenir ou recuperar a perda da estatura.
Devem ser tratadas as crianças com avanço importante da IO e da VC e resposta puberal do LH.
O acetato de medroxiprogesterona e o acetato de ciproterona foram muito utilizados no passado, porém, por sua baixa efetividade em bloquear a perda estatural, não são mais utilizados.
O tratamento mais utilizado é feito com análogos do GnRH, que causam estímulo inicial de poucos dias, seguido da supressão mantida da secreção de gonadotropinas, que ocorre por uma redução do número de receptores do GnRH (down-regulation) nos gonadotrofos hipofisários, seguida da dessensibilização dos receptores por desacoplamento do sinal de transdução intracelular.
Trabalho recente mostrou que a utilização de um novo análogo do GnRH, a histrelina, administrado em implante subcutâneo, atinge e mantém supressão do pico de LH e níveis de esteróides sexuais por 1 ano. O implante de histrelina parece ser eficaz, seguro e bem tolerado; contudo, estudos a longo prazo são necessários para confirmar esses resultados.
Alguns efeitos colaterais encontrados durante o uso dos análogos do GnRH são reações locais (eritema, enduração, abscessos), reações sistêmicas (cefaléia, depressão) e sangramento transitório por queda do estradiol. Estudo recente mostrou que meninas com PPC tratadas com análogos do GnRH têm volumes uterino e ovariano maiores antes, durante e após o tratamento, sugerindo que os análogos do GnRH não comprometem o tamanho uterino final.Também não houve evidência de irregularidade no ciclo menstrual após suspensão da terapia prolongada com análogos do GnRH.
Alguns autores recomendam suplementação com cálcio durante o tratamento com análogos do GnRH, pois parece ter preservado melhor a massa óssea.


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